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Administración Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnología
Médica
SALUD PUBLICA - BUENAS PRACTICAS DE FARMACOVIGILANCIA
Disposición (ANMAT) 5358/12. Del 10/9/2012. B.O.: 23/1/2013. Salud
Pública. Apruébanse las Buenas Prácticas de Farmacovigilancia.
Objetivos. Formularios.
Bs. As., 10/9/2012
VISTO Y CONSIDERANDO...
Por ello,
EL INTERVENTOR DE LA ADMINISTRACION NACIONAL DE MEDICAMENTOS, ALIMENTOS
Y TECNOLOGIA MEDICA
DISPONE:
Artículo 1° — Apruébanse las Buenas Prácticas de Farmacovigilancia que
obran en el ANEXO I que forma parte integrante de la presente
disposición, las cuales serán de cumplimiento obligatorio para los
Titulares de Autorización de Registro y Comercialización (TARC) de
especialidades medicinales.
Art. 2° — Apruébanse los Formularios que, como Anexo II, forman parte
integrante de la presente disposición.
Art. 3° — Apruébase el Glosario que, como Anexo III, forma parte
integrante de la presente disposición.
Art. 4° — El incumplimiento de lo establecido en la presente disposición
hará pasible a los infractores de las sanciones previstas en la Ley de
Medicamentos N° 16.463 y el Decreto N° 341/92.
Art. 5° — La presente disposición entrará en vigencia a los treinta (30)
días corridos, contados a partir del primer día hábil siguiente al de su
publicación en el Boletín Oficial.
Art. 6° — Regístrese, Dése a la Dirección Nacional del Registro Oficial
para su publicación. Comuníquese a CAEMe, CILFA, COOPERALA, CAPEMVeL,
CAPGEN, COFA y a otras entidades representativas del sector y a las
entidades y organizaciones profesionales correspondientes. Cumplido,
archívese PERMANENTE.
ANEXO I
BUENAS PRACTICAS DE FARMACOVIGILANCIA (BPFVG)
INTRODUCCION
1. RESPONSABILIDADES E INSPECCIONES
1.1. Responsabilidades y papel de los Titulares de Autorización de
Registro y Comercialización (TARC)
1.2. Responsabilidades del Responsable de Farmacovigilancia (RFV)
1.3. Organización del área de Farmacovigilancia (FVG) y miembros
involucrados
1.4. Inspecciones de Farmacovigilancia
2. INFORMES PERIODICOS DE ACTUALIZACION SEGURIDAD (IPAS)
2.1. Introducción
2.2. Periodicidad
2.3. Selección e inclusión de datos
2.4. Poblaciones especiales
2.5. Control de calidad
2.6. Modelo de IPAS
3. PLAN DE GESTION DE RIESGO (PGR)
3.1. Introducción
3.2. Descripción y requerimientos
3.3. Especificaciones de seguridad
3.4. Plan de Farmacovigilancia
3.5. Evaluación de las necesidades de actividades de minimización de
riesgo
3.6. Plan de Minimización de Riesgos
3.7. Actividades de Minimización de Riesgos
3.8. Asegurar la efectividad de las actividades de minimización de
riesgo
3.9. Resumen de las actividades
3.10. Presentación de documentos actualizados
4. BUENAS PRACTICAS DE FARMACOVIGILANCIA EN VACUNAS
4.1. Introducción
4.2. Eventos supuestamente atribuibles a la vacunación e inmunización (ESAVI)
4.3. Responsabilidades ANMAT - Farmacovigilancia
4.4. Investigación de los eventos supuestamente atribuibles a la
vacunación e inmunización (ESAVI)
4.5. Responsabilidades del Titular de Autorización de Registro y
Comercialización (TARC).
INTRODUCCION
La Salud Pública, a través de la Farmacovigilancia, logra identificar,
cuantificar, evaluar y prevenir los posibles riesgos derivados del uso
de los medicamentos durante la etapa de post-comercialización.
Específicamente, la Farmacovigilancia es una actividad de
responsabilidad compartida entre los agentes que utilizan el
medicamento, es decir, los Titulares de la Autorización de Registro y
Comercialización (industria farmacéutica), la autoridad sanitaria
regulatoria (ANMAT, Departamento de Farmacovigilancia), los
profesionales de la salud (médicos, farmacéuticos, etc.) y los
pacientes. El Titular de una Autorización de Registro y Comercialización
(TARC) debe velar por la existencia de un Sistema de Farmacovigilancia
que le permita asumir sus responsabilidades y obligaciones con relación
a las especialidades medicinales que comercializa y asegurar el
cumplimiento de las medidas y procedimientos oportunos, en tiempo y
forma. A fin de facilitar el desarrollo y actualización de estas
obligaciones, se establecen las Buenas Prácticas de Farmacovigilancia
para la industria farmacéutica, consistentes en estándares de calidad
referentes a la organización y funcionamiento de los Titulares de
Autorización de Registro y Comercialización de medicamentos. El
cumplimento de estos principios tiene el objetivo de garantizar la
autenticidad y la calidad de los datos de seguridad, para la evaluación
continua de los riesgos asociados a las especialidades medicinales que
comercializa. Es deseable que los beneficios y conocimientos aportados
en los capítulos siguientes sirvan, además, de herramienta para todos
los profesionales involucrados en Farmacovigilancia.
1. RESPONSABILIDADES E INSPECCIONES
1.1. RESPONSABILIDADES DEL TITULAR DE LA AUTORIZACION DE REGISTRO Y
COMERCIALIZACION (TARC)
La responsabilidad legal derivada del cumplimiento de las obligaciones
de Farmacovigilancia recae siempre en el TARC, debiendo asumir sus
responsabilidades y obligaciones con respecto a las especialidades
medicinales que tiene autorizadas y asegurar la adopción de las medidas
oportunas cuando sea necesario. En conformidad con estas Buenas
Prácticas de Farmacovigilancia cada laboratorio Titular de la
Autorización de Registro y Comercialización deberá:
a) Llevar un registro detallado de todas las sospechas de reacciones
adversas que se produzcan con sus especialidades medicinales en
Argentina. Las notificaciones de sospechas de casos individuales de
reacciones adversas que cumplan los criterios señalados se comunicarán
preferentemente por vía electrónica utilizando la terminología médica
internacionalmente aceptada.
b) Registrar y comunicar las sospechas de reacciones adversas serias
ocurridas en Argentina al Departamento de Farmacovigilancia de la ANMAT.
Dicha notificación debe realizarse dentro de los 15 días corridos
siguientes a la recepción de la información. En caso de muerte o amenaza
de vida la notificación deberá realizarse dentro de los 7 días corridos
siguientes a la recepción de la información.
c) Notificar al Departamento de Farmacovigilancia de la ANMAT cuando se
detecte que una mujer embarazada es expuesta a un medicamento, a pesar
de no producirse un evento adverso.
d) Notificar tanto las sospechas de reacciones adversas serias asociadas
a medicamentos autorizados, como las de aquellos que se hayan utilizado
en condiciones diferentes a las autorizadas. Las notificaciones de
reportes no serios deberán enviarse por vía electrónica de manera
bimestral en el formato establecido por esta Administración (ver
Formulario 8 del Anexo II).
e) Asegurarse de que los reportes enviados tengan la mínima información
indispensable. Dicha información consiste en: la fecha de comienzo del
evento adverso, la fecha de comienzo de la administración de la
medicación sospechosa, la edad del paciente, la descripción del evento
completa y el nombre de la droga o drogas implicadas (DCA —Denominación
Común Argentina— y marca).
f) Realizar un seguimiento de la bibliografía científica nacional e
internacional, con el fin de identificar los casos publicados de
reacciones adversas ocurridas en Argentina con sus especialidades
medicinales.
g) Garantizar que las sospechas de reacciones adversas serias que
ocurran durante el transcurso de un estudio post-autorización, y de las
que pueda esperarse que razonablemente tengan conocimiento, sean
comunicadas utilizando los criterios especificados en el párrafo b)
siempre y cuando la droga se encuentre registrada en nuestro país.
h) Presentar ante el Departamento de Farmacovigilancia de la ANMAT todas
las sospechas de reacciones adversas nacionales e internacionales en un
Informe Periódico de Actualización de Seguridad (IPAS). Este informe,
cuando se trate de productos de laboratorios multinacionales o de
productos licenciados a laboratorios nacionales, es denominado PSUR.
según sus siglas en inglés (Periodic Safety Update Report) y suele ser
redactado en forma globalizada, concluyendo si se requiere alguna
modificación en el prospecto o en alguna característica de
comercialización. En estos casos, deberá presentarse exclusivamente el
“resumen”. Dicha presentación deberá efectuarse inmediatamente frente a
un requerimiento de la ANMAT y, asimismo, de forma periódica con arreglo
a los plazos previstos internacionalmente, siempre que no se hayan
establecido otros requisitos como condición para conceder la
autorización de registro del medicamento. En caso de especialidades
medicinales que sólo son comercializadas en nuestro país, los
laboratorios deberán confeccionar un Informe Periódico de Actualización
de Seguridad (IPAS) con los lineamientos establecidos por esta
Administración y presentarlos para todas sus especialidades medicinales
comercializadas en cualquiera de las modalidades. En caso de productos
innovadores (moléculas nuevas, nuevas indicaciones, etc.) el TARC podrá
solicitar la modificación de la periodicidad.
i) En todos los casos del ítem anterior deberán incluirse datos
registrales y de seguridad locales, para el período y el producto que se
está informando, tales como:
• La historia de la especialidad medicinal en Argentina desde su
registro (fecha de registro, fecha de inicio de comercialización,
modificaciones post-aprobación, etc. y los respectivos números de
disposición autorizantes).
• Número de unidades vendidas en Argentina (en cualquier modalidad de
venta que se trate, aclarando si es por año o por mes) y estimación de
la cantidad de pacientes expuestos en nuestro país (y la forma en que se
realizó el cálculo de dicha estimación).
• Notificaciones de eventos adversos, serios y no serios, desvíos y
problemas de calidad/falta de eficacia ocurridos en el país, así como
también reclamos de pacientes, retiros de mercado, alertas, comunicados
o cualquier otra situación vinculada a la seguridad del producto
ocurrida en Argentina y en otros países para la especialidad medicinal
en cuestión.
• La existencia de un Plan de Gestión de Riesgos, las modificaciones
eventuales al Plan o la necesidad de implementarlo en caso de que aún no
se lleve a cabo.
• Modificaciones en la información de seguridad o en los prospectos,
presentada o pendiente de presentación ante ANMAT. Si están pendientes
de presentación: informar fecha prevista. Si están presentadas pero aún
no aprobadas: informar número de expediente. Si están presentadas y
aprobadas: informar número de disposición autorizante.
j) Realizar una evaluación continua de la relación beneficio-riesgo de
los medicamentos que tenga autorizados en Argentina y comunicar
inmediatamente a la ANMAT toda aquella nueva información que pueda
influir en la evaluación global de la relación beneficio-riesgo.
k) Suministrar un informe de la relación beneficio-riesgo cuando la
ANMAT lo solicite.
l) Llevar a cabo los Planes de Gestión de Riesgo que para cada
medicamento se establezcan, incluyendo, los estudios que las autoridades
competentes juzguen necesarios para evaluar la seguridad del
medicamento.
m) Abstenerse de comunicar al público y a los profesionales de la salud
cuestiones de Farmacovigilancia relativas a su medicamento autorizado
sin que previamente se hayan comunicado tales cuestiones, con al menos
24 horas de antelación, a la ANMAT. El TARC se cerciorará de que la
información se presente de manera objetiva y no sea engañosa, y sin
omitir información de seguridad relevante.
n) Reportar las sospechas de eventos adversos en vacunas (ESAVI), tanto
de vacunas incluidas en el Calendario Nacional de Vacunación como
aquellas fuera de calendario, acorde al párrafo b), con la excepción de
aquellas incluidas en Farmacovigilancia activa. Los eventos serios e
inesperados de vacunas de calendario deberán ser, además, enviados al
Programa Nacional de Control de Enfermedades Inmunoprevenibles,
dependiente de la Dirección de Epidemiología del Ministerio de Salud de
la Nación.
o) Cumplimentar las disposiciones de los programas de Farmacovigilancia
Intensiva vigentes.
p) Disponer en Argentina de una persona adecuadamente calificada como
Responsable en materia de Farmacovigilancia (RFV) y comunicarlo al
Departamento de Farmacovigilancia de la ANMAT.
q) Garantizar que todo el personal de la compañía tenga formación
adecuada a sus responsabilidades en materia de Farmacovigilancia.
r) Garantizar el cumplimiento de los procedimientos de trabajo
apropiados, basándose en los documentos (POEs - Procedimientos
Operativos Estándar) aprobados.
s) Garantizar un sistema de archivo que permita conservar adecuadamente
toda la documentación relacionada con las responsabilidades y
actividades de Farmacovigilancia. Las responsabilidades en la gestión
del archivo tienen que estar definidas por escrito.
t) Establecer un programa de auditorías, con el fin de garantizar que el
sistema de Farmacovigilancia se adecue a las Buenas Prácticas de
Farmacovigilancia.
1.2. RESPONSABILIDADES DEL RESPONSABLE DE FARMACOVIGILANCIA (RFV)
El RFV será el único interlocutor válido en términos de
Farmacovigilancia ante la ANMAT - Departamento de Farmacovigilancia. Por
lo tanto, el RFV debe presentarse a las autoridades sanitarias
competentes, como miembro responsable del área, proporcionando su
nombre, teléfonos y dirección electrónica de contacto. El TARC
facilitará al RFV toda la información referente a la seguridad de cada
especialidad farmacéutica autorizada, convenientemente actualizada. El
RFV garantizará el cumplimiento de las siguientes actividades:
a) Crear y mantener un sistema para recopilar, tratar y evaluar la
información sobre todas las sospechas de reacciones adversas notificadas
al personal de la empresa y a los agentes de propaganda médica (APM).
b) Notificar sospechas de reacciones adversas (SRA), cumpliendo los
plazos previamente descriptos.
c) Elaborar y/o revisar los Informes Periódicos de Actualización de
Seguridad (IPAS).
d) Responder, en tiempo y forma, cualquier petición de información de
las autoridades competentes en materia de seguridad de medicamentos.
e) Evaluar en forma permanente la relación beneficio-riesgo durante el
período de post-autorización, y comunicar inmediatamente a las
autoridades competentes cualquier información que pudiera suponer un
cambio en dicha relación.
f) Asegurar los mecanismos necesarios para cumplir con las medidas
regulatorias establecidas para los medicamentos de cuya
Farmacovigilancia es responsable, así como todas aquellas medidas y
estudios incluidos en el Plan de Gestión de Riesgo y que se prevean
realizar en nuestro país.
g) Establecer criterios de identificación y de valoración de la gravedad
de las señales de alerta.
h) Revisar periódicamente la literatura científica sobre sospechas de
reacciones adversas (SRA) de los ingredientes farmacéuticos activos de
los que el TARC es titular.
i) Actuar como punto de contacto para las inspecciones de
Farmacovigilancia realizadas en Argentina.
1.3. ORGANIZACION DEL AREA DE FARMACOVIGILANCIA/MIEMBROS INVOLUCRADOS
a) El TARC debe poner a disposición del RFV los recursos humanos y
materiales necesarios para llevar a cabo de manera adecuada sus
responsabilidades.
b) El TARC debe disponer de un organigrama actualizado que refleje la
relación jerárquica que hay entre el RFV, la dirección y el resto de
departamentos del TARC.
c) El RFV debe tener una formación adecuada y experiencia en
Farmacovigilancia. Si no tiene calificación médica, debe tener acceso a
una persona que tenga esa calificación dentro del equipo de trabajo, ya
que la terminología médica deberá ser interpretada y analizada
correctamente.
d) Debe haber una persona designada como suplente en caso de ausencia
del RFV. Esta persona debe tener la formación adecuada en el Area.
e) El personal de Farmacovigilancia debe conocer las funciones y
responsabilidades asignadas, las cuales tienen que estar especificadas
por escrito, en las descripciones de los puestos de trabajo, aprobados
por la Dirección.
f) El TARC debe mantener un registro actualizado con los títulos de cada
integrante, el currículum vitae, la descripción del puesto de trabajo y
la capacitación del personal involucrado en las tareas de
Farmacovigilancia.
g) El Director Técnico del laboratorio, como responsable ante la ANMAT,
firmará la documentación presentada ante el Departamento de
Farmacovigilancia.
1.4. INSPECCIONES EN FARMACOVIGILANCIA
Para asegurar que el TARC cumplimente las obligaciones regulatorias en
Farmacovigilancia, la ANMAT conducirá inspecciones de Farmacovigilancia.
Los resultados de las inspecciones serán provistos al TARC, que tendrá
la oportunidad de formular las consideraciones que hagan a su derecho.
Estos resultados serán utilizados para mejorar el cumplimiento de las
BPFVG por parte del TARC y podrían ser usados también como la base de
acciones regulatorias.
1.4.1. Inspecciones de rutina
a) El objetivo de estas inspecciones es determinar si el TARC posee
personal, sistemas y recursos en funcionamiento en consonancia con las
obligaciones regulatorias. Estas inspecciones pueden ser requeridas para
uno o más medicamentos específicos elegidos como ejemplos para verificar
el funcionamiento del sistema de Farmacovigilancia del TARC y el
cumplimiento de sus obligaciones.
b) Las inspecciones de rutina serán efectuadas cuando:
• El TARC no fue previamente inspeccionado.
• El TARC ha comercializado su primer medicamento en Argentina.
• El TARC está involucrado en un proceso de fusión.
• El TARC ha cambiado su sistema significativamente (por ej., nueva base
de datos).
• La ANMAT lo considere pertinente.
1.4.2. Inspecciones dirigidas
Las inspecciones dirigidas serán efectuadas cuando se reconozca una
situación específica de seguridad o falta de cumplimiento y la ANMAT
determine que una inspección es la mejor manera de proceder. Estas
situaciones pueden ser:
• Demoras o fallas en el cumplimiento de obligaciones específicas o
medidas de seguimiento relacionadas al monitoreo de seguridad de
medicamentos.
• Demoras en notificaciones expeditivas o periódicas.
• Presentación incompleta o de mala calidad de los IPAS.
• Inconsistencias entre notificaciones y otras fuentes de información.
• Cambios en el balance beneficio-riesgo de algún medicamento.
• Experiencias previas de inspección.
• Información incompleta de los seguimientos requeridos por ANMAT.
• Comunicación de información de Farmacovigilancia al público en general
sin notificar previamente a la ANMAT.
• Retiro de medicamentos por motivos de seguridad sin previo aviso a la
ANMAT.
• Cuando la ANMAT lo considere pertinente.
1.4.3. Inspecciones no anunciadas
Está previsto que la mayoría de las inspecciones sean anunciadas. Sin
embargo, en ocasiones, será apropiado conducir inspecciones no
anunciadas o anunciadas con poco anticipo.
1.4.4. Temas a revisar durante la inspección de Farmacovigilancia
Se revisarán, aunque no exclusivamente, los siguientes ítems como parte
de un plan de inspección.
a) Aspectos legales y administrativos
• La documentación de los responsables de las actividades de
Farmacovigilancia.
• Identificación del RFV en el TARC.
• Disponibilidad inmediata de la información sobre las sospechas de
eventos adversos y otras notificaciones de FVG, así como también
Informes Periódicos de Actualización de Seguridad, Planes de Gestión de
Riesgo u otra información que corresponda.
• Cumplimiento de la obligación de informar a la ANMAT los eventos
adversos en relación con los productos autorizados.
• Requerimientos especiales para reportar eventos adversos a la ANMAT o
para el monitoreo de seguridad post-autorización, por ej., Planes de
Gestión de Riesgo.
• Preparación y presentación de Informes Periódicos de Actualización de
Seguridad.
• Recolección y reporte de notificaciones espontáneas de eventos
adversos.
• Recolección, seguimiento y notificación de exposición durante el
embarazo.
• Recolección, seguimiento y notificación de exposición de la población
pediátrica.
• Puesta a disposición de las autoridades competentes de cualquier otra
información pertinente a la evaluación de los riesgos y beneficios de un
medicamento.
b) Estructura organizativa y gestión de la información
b.1) Sistema de calidad y procedimientos operativos estándar (POEs) para
las actividades de Farmacovigilancia.
La documentación de los POEs y las instrucciones para cubrir todos los
aspectos de la Farmacovigilancia deben incluir, pero no se limitan a,
las siguientes actividades:
• Recolección y gestión de datos de Farmacovigilancia (de los pacientes,
profesionales de la salud, los departamentos de información médica, los
departamentos de reclamos de calidad, los departamentos de asuntos
regulatorios, departamentos jurídicos, centros de producción, etc.).
• Evaluación de la causalidad.
• Determinación de la seriedad de las reacciones adversas y si están
listadas.
• Codificación.
• Evitar la duplicación de informes.
• Asegurar el cumplimiento de la presentación de informes.
• Identificación y seguimiento de los informes iniciales.
• Utilización de reportes de otras organizaciones (por ej., de
Organizaciones de Investigación por Contrato).
• Asegurar la integridad de la información contenida en las bases de
datos.
• Revisión, validación y seguimiento de sospechas de reacciones
adversas.
• Gestión de datos: almacenamiento apropiado y recuperación de
información, seguimiento de informes y cumplimiento de la
confidencialidad.
• Reportes expeditos a la ANMAT.
• Seguimiento de la literatura científica en todo el mundo.
• Elaboración y presentación de Informes Periódicos de Actualización de
Seguridad (IPAS).
• Gestión de solicitudes de información por las autoridades competentes.
• Gestión de las restricciones de seguridad urgentes.
• Actualización de información de seguridad y de prospectos.
• Detección de señales.
• Comunicación con las autoridades competentes según sea necesario.
• Elaboración y presentación de los Planes de Gestión de Riesgo (PGR).
• Listas de organización para identificar al personal clave.
• Control de los POEs y otros documentos de procedimientos, incluyendo
la escritura, revisión, aprobación, actualización, distribución y
ejecución.
• Revisión de los documentos y procesos de acciones correctivas y
preventivas.
• Manejo de información de seguridad proveniente de otros departamentos
de la compañía, que puede incluir, pero no limitarse a, información
médica, legal, regulatoria, de comercialización, de producción, desvíos
de calidad, reclamos.
• Auditoría del sistema de Farmacovigilancia:
- Realización de auditorías de Farmacovigilancia.
- Manejo de los hallazgos de auditoría y los procesos de comunicación.
- Capacitación y entrenamiento de los auditores.
b.2) Responsable de Farmacovigilancia (RFV)
• Documentación que identifique al RFV junto con su calificación y
entrenamiento.
• Documentación del RFV y datos de contacto.
• Verificación de que el RFV tiene acceso a toda la información de
Farmacovigilancia y de seguridad de medicamentos.
• Verificación de que el RFV ha sido notificado a la ANMAT.
• Verificación de que el RFV tiene suficiente autoridad para hacer
modificaciones al sistema de Farmacovigilancia con el fin de asegurar el
cumplimiento.
• Documentación para la delegación de tareas.
• Verificación del proceso de respaldo (back-up) cuando el RFV está
ausente.
b.3) Recursos y capacitación del personal
• Entrevista del personal involucrado en cualquier actividad de
Farmacovigilancia, incluyendo, entre otras, a las áreas médica, de
información al público, de asuntos regulatorios, de asuntos legales y
departamento de calidad.
• Documentación con la descripción del trabajo, calificación y
capacitación de quienes participan en cualquier actividad de
Farmacovigilancia.
• Documentación sobre las políticas y procedimientos para la formación
del personal.
1.4.5. Clasificación de incumplimientos
Los incumplimientos y deficiencias encontrados durante las inspecciones
de Farmacovigilancia se clasifican de la siguiente forma:
a) Críticos. Deficiencias en el Sistema de Farmacovigilancia, prácticas
o procesos, que afecten en forma adversa los derechos, la seguridad o el
bienestar de los pacientes o que presenten un riesgo para la salud
pública o que representen una violación seria a la legislación vigente.
b) Mayores. Deficiencias en el Sistema de Farmacovigilancia, prácticas o
procesos que potencialmente podrían afectar en forma adversa los
derechos, la seguridad o el bienestar de los pacientes o que pudieran
implicar un riesgo para la salud pública o que representen una violación
a la legislación vigente.
c) Otros. Deficiencias en el Sistema de Farmacovigilancia, prácticas o
procesos para los que no se espera que afecten en forma adversa los
derechos, la seguridad o el bienestar de los pacientes.
1.4.6. Medidas regulatorias
Las siguientes acciones pueden resultar de una inspección de
Farmacovigilancia:
• Orientación: recomendaciones sobre el cumplimiento de los
requerimientos regulatorios establecidos en la presente disposición.
• Reinspección: nuevas inspecciones para verificar el cumplimiento de
las orientaciones o de los requerimientos regulatorios establecidos en
la presente disposición.
• Advertencia: recomendaciones formales al TARC sobre la necesidad de
cumplir con los requerimientos regulatorios.
• Restricciones por motivos de seguridad (tales como suspensión de
comercialización y uso o cancelación del registro de un producto).
• Otras medidas que la ANMAT considere pertinentes de acuerdo con la
normativa aplicable.
1.4.7. Seguimiento de los resultados de la inspección
Cuando la inspección resulte en faltas de cumplimiento, se le solicitará
al TARC un plan para corregir los incumplimientos y evitar la
recurrencia. Se le podrá requerir al TARC reportes y, cuando sea
necesario, la evidencia del progreso. Podrá haber reinspecciones en un
tiempo apropiado para verificar el progreso y el éxito de estas
acciones.
2. INFORMES PERIODICOS DE ACTUALIZACION DE SEGURIDAD (IPAS)
2.1. Introducción
Los Informes Periódicos de Actualización de Seguridad son documentos
donde se presentan todos los datos de Farmacovigilancia de un
medicamento obtenidos en un determinado período, establecido a partir de
su fecha de comercialización. El objetivo de estos informes es que los
laboratorios farmacéuticos participen en la recolección de datos y de
notificaciones, evalúen la información de seguridad reunida y la
presenten de manera estandarizada a la Autoridad Regulatoria que ha
registrado el medicamento. Tienen que brindar la experiencia nacional e
internacional sobre la seguridad de un medicamento con los objetivos de:
• Comunicar toda la nueva información relevante sobre seguridad
procedente de fuentes adecuadas.
• Presentar de forma resumida la situación de la Autorización de
Registro y Comercialización en distintos países, siempre que
corresponda, y cualquier modificación importante relacionada con la
seguridad.
• Facilitar periódicamente la oportunidad de reevaluación de la relación
beneficio/riesgo y de decidir si se modifica la información terapéutica
y de seguridad de la especialidad medicinal.
Se informarán las medidas adoptadas utilizando canales de comunicación
apropiados, tales como:
• El
rotulado oficial establecido (envase primario, envase secundario,
literatura interior o prospecto, hojas informativas, monografía, resumen
de las características del producto, etc.)
• Cartas
de respuesta a quejas y reclamos.
•
Comunicaciones de seguridad dirigidas a profesionales sanitarios.
• Medidas
sanitarias de reducción de riesgos.
• Boletines impresos o distribuidos por correo electrónico o mediante la
utilización de internet.
• Artículos científicos.
• Advertencias públicas en medios de difusión masiva (prensa escrita,
radio, televisión o en Internet).
Es responsabilidad del RFV la presentación de manera adecuada y en
tiempo de los IPAS. Su preparación puede ser delegada a otra persona
adecuadamente entrenada.
2.2. Periodicidad
2.2.1. Periodicidad estándar
A partir de la fecha de comercialización, el TARC deberá presentar los
IPAS de acuerdo a la siguiente periodicidad:
• Semestralmente durante los dos primeros años tras el inicio de la
comercialización.
• Anualmente, en los dos años siguientes.
• Cada tres años a partir del 5º año, o según se establezca.
2.2.2. Periodicidad en casos especiales
En algunas situaciones particulares, el TARC deberá presentar los IPAS:
• Con la periodicidad establecida en los Planes de Gestión de Riesgo, en
los Programas de Farmacovigilancia Intensiva u en otras modalidades de
Farmacovigilancia que lo requieran, en caso de corresponder.
• Inmediatamente a partir de la solicitud de la autoridad regulatoria.
El TARC podrá presentar los IPAS de acuerdo a los plazos
internacionales, en el caso de productos comercializados por
laboratorios multinacionales o de productos licenciados a laboratorios
nacionales, previo aviso a la autoridad regulatoria local.
La mayoría de los productos similares pueden ser ubicados en el mismo
ciclo que el innovador. En la mayoría de los casos, esto será en el
período trianual. Sin embargo, la periodicidad estándar se aplicará
desde el inicio para especialidades medicinales de origen biológico con
antecedentes, para medicamentos con cuestiones de seguridad específicas
o de vigilancia intensiva (isotretinoína, clozapina, talidomida, etc.) y
para nuevas formulaciones, vías de administración o indicaciones.
El TARC podrá solicitar la modificación de las periodicidades arriba
citadas, justificando debidamente dicha solicitud.
2.3. Selección e inclusión de datos
Las fuentes de información de reacciones adversas ocurridas con la
especialidad medicinal incluyen:
• Reportes directos al TARC. Esto incluye reportes o notificaciones
espontáneas, notificaciones obtenidas a través de modalidades activas de
Farmacovigilancia, estudios realizados por el TARC, notificaciones de
pacientes al TARC, etc.
• Reportes de reacciones adversas provenientes de la literatura.
• Reportes recibidos por autoridades regulatorias a nivel nacional y
mundial.
• Reportes de otras fuentes (tales como otras compañías, registros
varios, centros de toxicología o bases de datos epidemiológicos).
El TARC debe tener procedimientos formales para asegurarse de que todos
los casos pertinentes sean incluidos en el IPAS. Los casos relevantes de
ensayos clínicos, incluyendo reacciones adversas medicamentosas serias e
inesperadas (RAMSI) o reacciones adversas medicamentosas serias (RAMS)
sospechados durante el período reportado deben ser incluidos en el IPAS.
Toda la información de seguridad concerniente a un producto que provenga
de un estudio (clínico, no clínico y epidemiológico) durante el período
cubierto debe discutirse si de alguna manera altera el perfil
beneficio-riesgo.
2.4. Poblaciones especiales
La información de seguridad para la población pediátrica, mayores de 65
años y embarazadas deberá ser siempre incluida y analizada en los IPAS.
Si no hubiese, o hubiese muy poca información sobre estas poblaciones,
deberá reportarse en el IPAS de cualquier manera. La adición de una
indicación pediátrica a un medicamento ya comercializado modificará la
periodicidad, debiendo presentarse los IPAS semestralmente durante los
próximos dos años. Estos reportes deberán prestar atención al uso
pediátrico.
2.5. Control de Calidad
Dado que el RFV es responsable de la redacción del IPAS, debe asegurarse
de que existan procedimientos para controlar que los datos presentados
en estos reportes sean exactos y completos.
2.6. Modelo de IPAS
Sin perjuicio de que puedan ser tenidos en cuenta otros formatos
internacionalmente aceptados (por ej., informes periódicos de evaluación
riesgo-beneficio), en esta sección se describe un modelo de IPAS, con
guías para su realización y los contenidos a incluir.
2.6.1. Resumen
El TARC debe preparar un resumen ejecutivo de cada IPAS que contenga una
descripción de la información más importante. Esta sección debe estar en
el inicio del IPAS y debe incluir información resumida de lo siguiente:
• El estatus de autorización mundial del producto (incluyendo un listado
de países donde el producto está autorizado/comercializado) y las
indicaciones autorizadas.
• Otra información relevante regulatoria relacionada al período cubierto
en el IPAS (por ej., cualquier información de restricción de uso debe
ser resaltada).
• Datos de exposición de pacientes.
• Número de nuevos casos recibidos durante el período cubierto por el
IPAS. y los números de casos acumulados.
• Situaciones particulares de seguridad investigadas.
• Conclusiones finales del IPAS.
• Cuando el TARC haya realizado una revisión de una o más situaciones de
seguridad, esto debe estar descripto en el resumen del IPAS.
2.6.2. Introducción
El TARC debe presentar el IPAS como un documento integral y único, pero
a la vez teniendo en cuenta los IPAS previos. Se debe hacer referencia
al (los) producto(s) incluidos en el IPAS, y a los excluidos. Estas
exclusiones deben ser explicadas, por ejemplo, si son cubiertas en otro
IPAS (como en el caso de un producto combinado). Si es sabido que el
IPAS del mismo producto será presentado por otro TARC debe ser
considerada la posibilidad de presentar datos duplicados.
2.6.3. Estatus de autorización mundial
Esta sección del IPAS provee información acumulada respecto de medidas
regulatorias de comercialización en todos los países, en relación a lo
siguiente:
• Fechas de autorización y renovación subsiguientes.
• Cualquier modificación de la autorización, si es relevante para la
seguridad.
• Indicaciones de tratamiento y poblaciones especiales cubiertas cuando
sea relevante.
• Rechazo de la aprobación, incluyendo explicación, por las autoridades
regulatorias específicas.
• Desistimiento de la solicitud de registro por parte de la compañía, si
está relacionada con la seguridad o la eficacia.
• Fechas de inicio de comercialización.
• Fechas en que la autorización de comercialización ha sido suspendida o
revocada por la autoridad regulatoria o voluntariamente por el TARC.
• Nombres comerciales.
La información debe ser provista preferentemente en forma tabulada.
Típicamente, las indicaciones de uso, las poblaciones tratadas y las
dosis son iguales en la mayoría de los países donde el medicamento se
comercializa. Sin embargo, cuando haya diferencias importantes que
reflejen los diferentes tipos de exposición de pacientes, esta
información debe explicitarse.
2.6.4. Actualización de acciones tomadas por la autoridad regulatoria o
por el TARC por razones de seguridad
Esta sección debe incluir detalles de los siguientes tipos de medidas
relacionadas con la seguridad del producto tomadas durante el período
cubierto por el IPAS, ocurridas nacional e internacionalmente.
• Retiro, suspensión o cancelación del certificado de registro del
producto.
• Imposibilidad de obtener la reinscripción del certificado de registro
del producto.
• Restricciones en la distribución, uso, condición de venta, etc.
• Suspensión de ensayos clínicos.
• Modificación de las dosis.
• Cambios en las poblaciones tratadas o indicaciones.
• Cambios en la formulación.
• Restricciones de seguridad.
2.6.5. Cambios en la información de referencia de seguridad
Cambios en la información de seguridad, tales como nuevas
contraindicaciones, precauciones, advertencias, reacciones adversas o
interacciones, realizados durante el período cubierto por el IPAS deben
describirse claramente, con presentación de las secciones modificadas.
2.6.6. Pacientes expuestos
Cuando sea posible, debe presentarse un cálculo preciso del número de
pacientes expuestos, el cual debe cubrir el mismo período que el IPAS.
Cuando resulte muy dificultoso obtener y validar datos precisos de
exposición, debe aportarse el estimado de los pacientes, junto con el
método utilizado para realizar el cálculo. Debe presentarse una
justificación si el número preciso de pacientes es imposible de obtener.
En su lugar, pueden utilizarse otras medidas de exposición, tales como
pacientes-días, número de prescripciones, número de unidades vendidas,
etc. De esta manera, dada la dificultad para realizar las estimaciones,
la información de los pacientes expuestos puede también ser provista
como paciente - tiempo de exposición (días-meses-años). Asimismo, se
puede utilizar el concepto de Dosis Diaria Definida (DDD) para arribar a
otros estimados. Cuando los datos de pacientes expuestos estén basados
en información de un período que no cubre completamente el período del
IPAS, el TARC podrá, justificando adecuadamente, extrapolar usando los
datos disponibles. Cuando sea relevante, la información sobre exposición
debe estratificarse de acuerdo con variables significativas tales como
edad, indicación, dosis y duración de tratamiento.
2.6.7. Presentación de casos
2.6.7.1. Análisis de casos individuales
Esta sección debe incluir una descripción y análisis de casos
seleccionados conteniendo nueva o relevante información de seguridad. Se
proveerá una descripción del criterio utilizado para seleccionar los
casos.
2.6.7.2. Casos presentados como listados
Los casos deben ser incluidos en listados. Se debe intentar evitar
duplicados de la literatura y de fuentes regulatorias. Estos casos
incluyen:
• Todas las reacciones adversas serias y no serias (no listadas) de
reportes espontáneos, de la literatura o de las autoridades regulatorias
específicas.
• Todas las reacciones adversas serias que provengan de estudios
postcomercialización y otros (incluyendo los que son parte del Plan de
Gestión de Riesgo).
Además los siguientes casos se presentarán como anexo al IPAS:
• Reacciones serias y no serias listadas espontáneas.
Los listados deben incluir cada paciente solamente una vez, sin importar
cuántas reacciones adversas hayan sido reportadas para el caso. Si hay
más de una reacción, deben ser todas mencionadas, pero el caso debe ser
listado según la reacción adversa más seria a ser determinada por el
TARC. Es posible que el mismo paciente experimente reacciones adversas
diferentes en distintos momentos. Estas situaciones serán tratadas como
reportes separados. En estas circunstancias, el mismo paciente será
incluido en el listado más de una vez.
El listado deberá incluir los siguientes encabezados:
• Número de caso asignado por el TARC.
• País en que el caso ocurrió.
• Fuente (por ej., ensayo clínico, literatura, espontáneo, autoridad
regulatoria).
• Edad y sexo de pacientes.
• Dosis del medicamento sospechoso (y, cuando sea relevante, otros datos
tales como forma farmacéutica y vía de administración).
• Fecha de la reacción adversa.
• Fechas de administración del medicamento.
• Descripción de la reacción adversa.
• Resultado (por ej., resuelto, fatal, mejorado, secuela, desconocido).
Esto debe indicar las consecuencias de las reacciones adversas para el
paciente, utilizando el peor de los diferentes resultados para múltiples
reacciones.
2.6.8. Estudios
Todos los estudios (no clínicos, clínicos y epidemiológicos) que
contengan información de seguridad (incluyendo falta de eficacia) con un
potencial impacto en la información del producto, concluidos o en
progreso y los publicados que notifiquen situaciones de seguridad serán
incluidos en una discusión de los resultados finales o provisorios. Los
estudios que son parte del Plan de Gestión de Riesgo serán también
mencionados.
2.6.9. Otra información
2.6.9.1. Información relacionada a calidad
En esta sección se deberán informar y analizar todos los reportes de
falta de eficacia y pro-blemas/desvíos de calidad del producto.
2.6.9.2. Plan de Gestión de Riesgo
Debe informarse la eventual existencia de un Plan de Gestión de Riesgo y
analizarse cualquier dato relevante surgido de aquél.
2.6.10. Evaluación Global de Seguridad
El TARC debe aportar un análisis conciso de todos los datos recopilados
durante el período en cuestión, incluyendo una evaluación de la
significación de dichos datos. El TARC debe, además, rever la
experiencia acumulada y resaltar cualquier nueva información con
respecto a:
• Un cambio en las características de las reacciones listadas, por ej.,
seriedad, resultado, población.
• Reacciones no listadas, serias y no serias.
• Una frecuencia incrementada de reporte de reacciones listadas.
• Interacciones.
• Experiencia con sobredosis, deliberada o accidental, y su tratamiento.
• Abuso o mal uso.
• Experiencias positivas o negativas durante el embarazo o lactancia.
• Experiencia en grupos especiales de pacientes.
• Efectos en el tratamiento a largo plazo.
• Errores de prescripción/de medicación.
2.6.11. Conclusión
La conclusión debe tratar el balance beneficio-riesgo en el contexto de
los datos presentados en el IPAS. También se indicarán qué datos de
seguridad no están en concordancia con la experiencia acumulada previa y
la información de referencia de seguridad. Se especificará y justificará
cualquier acción recomendada o iniciada. La necesidad de modificar el
prospecto será tratada cuando haya una inconsistencia entre la
información de referencia y el prospecto previo. Habiendo tomado la
decisión de modificar el prospecto, el TARC debe presentar la solicitud
al mismo tiempo que el IPAS o, si esto no es posible, indicar una fecha
para dicha solicitud.
3. PLAN DE GESTION DE RIESGO
3.1. Introducción
Un sistema de gestión de riesgos se define como un conjunto de
actividades e intervenciones en Farmacovigilancia diseñadas para
identificar, caracterizar, prevenir o minimizar riesgos relacionados con
productos medicinales, y la evaluación de la efectividad de esas
intervenciones. Este capítulo tiene como objetivo proveer una guía de
cómo un TARC debe presentar un Plan de Gestión de Riesgo (PGR) a la
Autoridad Regulatoria. La gestión de riesgo es un proceso continuo
durante todo el ciclo de vida de un producto medicinal y sus actividades
pueden cambiar por acontecimientos técnicos, científicos y legislativos,
así como también por la información disponible, los riesgos percibidos y
el impacto estimado en salud. Todos estos factores deben tenerse en
cuenta cuando se formula un PGR.
3.2. Descripción y requerimientos
3.2.1. Descripción del PGR
El objetivo de un PGR es asegurar que los beneficios de un medicamento
superen los riesgos por el mayor margen posible tanto para el paciente
como para la comunidad en su conjunto. Esto puede lograrse aumentando
los beneficios o disminuyendo los riesgos, pero, por definición, la
gestión de riesgos se ocupa de disminuir los riesgos probables.
3.2.2. Plan de Gestión de Riesgo (PGR)
Para la presentación de un PGR se requiere completar el formulario
correspondiente (ver Formulario 10 del Anexo II), cuya estructura se
ajusta a los siguientes lineamientos.
Un PGR contiene 2 partes:
Parte I:
• Especificaciones de seguridad.
• Plan de Farmacovigilancia.
Parte II:
• Evaluación de la necesidad de actividades de minimización de riesgos.
Y si hubiese la necesidad de actividades de minimización adicionales (no
rutina):
• Un plan de minimización de riesgos.
La Parte I incorpora los conceptos de la ICH (International Conference
on Harmonization) acerca de las especificaciones de seguridad que
resumen el perfil de seguridad del medicamento en el momento del ciclo
de vida en que se encuentre y el Plan de Farmacovigilancia basado en
dichas especificaciones. En la Parte II, basándose en las
especificaciones de seguridad, el TARC debe considerar la necesidad de
introducir medidas de minimización de riesgo. Estas actividades pueden
ser de rutina o adicionales (ver más adelante). Si se requieren sólo
actividades de rutina, no es necesaria la presentación de un plan de
minimización de riesgo. Si se planean actividades adicionales, el TARC
deberá presentar en la Parte II del PGR un plan de minimización de
riesgo que contenga tanto las actividades adicionales como las de
rutina. Es importante aclarar que el PGR debe presentarse siempre,
independientemente de si requerirá un plan de minimización de riesgo.
3.2.3. Situaciones en las que un PGR es necesario
Se debe presentar en las siguientes situaciones:
a) Para el Registro de la Especialidad Medicinal (REM), el TARC deberá
presentar un PGR:
Con la solicitud de aprobación de:
• Un producto que contenga un nuevo ingrediente farmacéutico activo
(nueva molécula).
• Un producto biológico, incluyendo a las vacunas.
• Un producto similar donde un problema de seguridad del producto de
referencia requiere actividades de minimización de riesgos.
• Una asociación fija sin evidencia de comercialización en los países de
Anexo I del Decreto 150/92.
• A pedido de la Autoridad Regulatoria Nacional.
• Un medicamento a registrarse bajo condiciones especiales (por ej., un
medicamento huérfano).
b) Para modificaciones en el Registro de Especialidades Medicinales
(REM), el TARC deberá presentar un PGR:
• Con la solicitud de aprobación de cambios importantes en la
especialidad medicinal: nueva dosis, nueva forma farmacéutica, nueva vía
de administración, cambios en la indicación, nuevo proceso de
fabricación de un producto biológico, etc., que implique un posible
riesgo.
• A pedido de la Autoridad Regulatoria Nacional.
c) Por iniciativa del TARC, al identificar un problema de seguridad con
el medicamento en cualquier estadio de su ciclo de vida.
d) A pedido de la Autoridad Regulatoria Nacional (tanto pre como post
autorización).
En cualquier otra situación que no sea obligatoria, el TARC y la
Autoridad Nacional deberán analizar la necesidad de crear un PGR.
3.3. Especificaciones de Seguridad
Deben ser un resumen de los riesgos identificados de un producto
medicinal, riesgos potenciales e información faltante. También deben
incluir poblaciones potencialmente en riesgo. Las especificaciones de
seguridad deben ayudar a la industria farmacéutica y a la autoridad
regulatoria a identificar cualquier necesidad de recolección especial de
datos y también facilitar la construcción del Plan de Farmacovigilancia.
El PGR también fundará las bases para la evaluación de la necesidad de
actividades de minimización de riesgo, y cuando sea apropiado, el plan
de minimización de riesgos. Se recomienda a los TARC que sigan la
estructura que se proveerá en estos ítems, aunque pueden incluir
elementos adicionales, dependiendo de la naturaleza del producto y su
programa de desarrollo. Por otra parte, para productos que ya se
encuentran en el mercado, y con nuevas cuestiones de seguridad,
solamente deberán presentar algunos elementos.
3.3.1. Pre-clínico
Dentro de las especificaciones de seguridad, esta sección debe presentar
datos no clínicos que no hayan sido adecuadamente evaluados con datos
clínicos, tales como:
• Toxicidad (neurotoxicidad, genotoxicidad, etc.)
• Farmacología general (cardiovascular, incluyendo prolongación del QT,
sistema nervioso, etc.)
• Interacciones de drogas.
• Otra información de toxicidad.
3.3.2. Clínico
3.3.2.1. Limitaciones de la base de datos de seguridad
Serán consideradas las limitaciones de la base de datos (por ej.,
relacionado al tamaño de la población en estudio, criterios de inclusión
y exclusión de los estudios). Se deben discutir las implicaciones de
dichas limitaciones con respecto a la predicción de seguridad de la
especialidad medicinal en el mercado. Se debe hacer particular
referencia a poblaciones que puedan ser expuestas durante el uso del
producto en la práctica médica.
Exposición Post comercialización
Cuando la droga esté comercializada, el TARC debe proveer los datos de
los pacientes ya expuestos. Cuando se decida qué medida utilizar para
medir la exposición es importante considerar cómo se utiliza el
medicamento. Por ej., en medicamentos utilizados en uso crónico, la
medida apropiada podría ser “paciente años de uso”. Sin embargo, cuando
el uso es limitado y generalmente determinado por cantidad, por ej.,
antibióticos, una suma de los envases vendidos puede ser suficiente. La
información debe ser estratificada para variables significativas, como
edad, indicación, dosis y duración de tratamiento.
3.3.2.2. Poblaciones no estudiadas en fases pre-autorización
La especificación de seguridad debe discutir cuáles son las poblaciones
que no han sido estudiadas o han sido poco estudiadas. Las poblaciones
consideradas para discusión deben incluir (no limitarse únicamente a las
siguientes):
• Niños.
• Ancianos.
• Embarazadas o mujeres lactando.
• Pacientes con co-morbilidad relevante, como desórdenes hepáticos o
renales.
• Pacientes con enfermedades severas distintas a las estudiadas en los
ensayos clínicos.
• Poblaciones que presenten polimorfismos genéticos relevantes.
• Pacientes con diferentes orígenes raciales o étnicos.
3.3.2.3. Reacciones Adversas
Esta sección debe listar los riesgos identificados importantes y riesgos
potenciales que requieren mayor análisis o evaluación.
• Riesgos identificados que requieren mayor evaluación
Será incluida información detallada de las reacciones adversas
identificadas como más importantes, que incluirá aquellas serias o
frecuentes y que además presenten un impacto en el balance
riesgo-beneficio. La información incluirá la evidencia basada en
relación causal, seriedad, frecuencia, reversibilidad y grupos de
riesgo, si hay disponible. También se discutirán los factores de riesgo
y mecanismos potenciales. Estas reacciones adversas usualmente incluyen
mayor información de evaluación en el Plan de Farmacovigilancia.
• Riesgos potenciales que requieren mayor evaluación
En esta sección se describirán los riesgos potenciales importantes. Se
presentará la evidencia que llevó a la conclusión que se trata de un
riesgo. Se anticipa que ante cualquier potencial riesgo, debe haber
mayor evaluación que caracterice a la asociación.
3.3.2.4. Interacciones potenciales e identificadas incluyendo
alimentos-medicamentos y fitoterápicos-medicamentos
Se discutirán las interacciones farmacocinéticas y farmacodinámicas
potenciales e identificadas. Para cada una, se resumirá la evidencia que
incluye sus posibles mecanismos y los potenciales riesgos en salud para
las distintas indicaciones y distintas poblaciones. Se debe aclarar
cuáles de las interacciones requieren mayor evaluación.
3.3.2.5. Epidemiología
La epidemiología de las indicaciones debe ser discutida, y debe incluir
incidencia, prevalencia, mortalidad y co-morbilidades relevantes. De
estar disponible, se incluirá también la información acerca de factores
de riesgo.
3.3.2.6. Efectos de clase farmacológicos
Las especificaciones de seguridad deben identificar riesgos que, se
cree, se relacionan a la clase farmacológica. Si un riesgo, que sea
comúnmente relacionado a la clase, no pareciera ser una cuestión de
seguridad, esto se deberá justificar.
3.3.2.7. Otros requerimientos
El TARC debe discutir los siguientes ítems. Si se cree que el riesgo
potencial es significativo, el ítem será identificado como un riesgo
importante y las maneras para reducirlo o minimizarlo serán discutidas
en “evaluación de la necesidad de actividades de minimización de
riesgo”. En este contexto “significativo” significa que hay una
posibilidad razonable de que ocurra.
• Sobredosis potencial (por ej., margen de seguridad estrecho).
• Potencial transmisión de agentes infecciosos.
• Potencial uso ilegal.
• Potencial uso fuera de prospecto (off-label).
• Potencial uso fuera de prospecto en poblaciones pediátricas.
3.3.3. Resumen
Al final de las especificaciones de seguridad se incluirá un resumen
acerca de:
• Riesgos identificados importantes.
• Riesgos potenciales importantes.
• Información faltante importante.
Basado en este resumen, el TARC proveerá un Plan de Farmacovigilancia y
la evaluación de la necesidad de actividades de minimización de riesgos.
3.4. Plan de Farmacovigilancia
El Plan de Farmacovigilancia debe basarse en las especificaciones de
seguridad y debe proponer acciones para los problemas de seguridad
identificados. Es importante aclarar que sólo una proporción de los
riesgos son previamente identificados y el Plan de Farmacovigilancia no
reemplaza, sino que complementa los procedimientos actuales para la
detección de señales.
3.4.1. Farmacovigilancia de rutina
Para productos que no presenten riesgos especiales, la Farmacovigilancia
de rutina debe ser suficiente para el monitoreo post comercialización,
sin la necesidad de acciones complementarias (por ej., estudios de
seguridad).
3.4.2. Planes de acción y actividades adicionales de Farmacovigilancia
Para productos medicinales con riesgos importantes identificados,
riesgos potenciales y/o información faltante importante, se planearán
actividades adicionales para esos problemas de seguridad. Los objetivos
variarán de acuerdo al problema de seguridad. Por ej., si falta
información importante, el objetivo puede ser reafirmar la ausencia del
riesgo.
3.4.3. Planes de acción para problemas de seguridad
Dentro del Plan de Farmacovigilancia, el plan de acción para cada
problema de seguridad debe ser presentado y justificado acorde a la
siguiente estructura:
• Problema de seguridad.
• Objetivo de las acciones propuestas.
• Acciones propuestas.
• Justificación para las acciones propuestas.
• Monitoreo por el TARC.
• Metas para la evaluación y el reporte.
3.5. Evaluación de las necesidades de actividades de minimización de
riesgo
Para cada problema de seguridad, el TARC debe evaluar la necesidad de
actividades de minimización de riesgo. Algunas situaciones de seguridad
podrán ser resueltas con las acciones propuestas en el Plan de
Farmacovigilancia, pero para otras, el riesgo puede ser de una
naturaleza particular y de seriedad tal que requieran actividades de
minimización de riesgos. Es posible que estas actividades estén
limitadas a asegurar que las precauciones adecuadas estén incluidas en
los prospectos. Sin embargo, para algunos riesgos, las actividades de
rutina no son suficientes. De ser requeridas, estas actividades deben
ser descriptas en el Plan de Minimización de Riesgos.
3.6. Plan de Minimización de Riesgos
El Plan de Minimización de Riesgos detalla las actividades de
minimización de riesgo que se llevarán a cabo para reducir los riesgos
asociados a un problema particular de seguridad. Dicho plan debe incluir
las actividades tanto de rutina como adicionales. Un problema de
seguridad puede incluir más de una actividad de minimización de riesgo.
Un ejemplo es un posible plan para un agente teratógeno, que puede tener
como objetivo evitar la toma de medicación en mujeres embarazadas. Una
actividad de rutina incluiría agregar en el prospecto una advertencia al
respecto y solicitar que las mujeres presenten un test de embarazo
negativo antes de empezar el tratamiento. Actividades adicionales pueden
incluir un folleto educativo dirigido a pacientes sobre los riesgos del
medicamento y la necesidad de la anticoncepción. Por cada propuesta se
debe incluir cómo se va a medir la efectividad de cada acción.
3.6.1. Errores de medicación potenciales
El TARC debe considerar sistemáticamente la posibilidad de que se
cometan errores de medicación teniendo en cuenta las fuentes de error de
medicación más comunes y debe analizar las acciones a tomar para
evitarlos.
3.7. Actividades de minimización de riesgo
Es dificultoso proveer una guía precisa acerca de qué actividad debe ser
utilizada en cada situación, debiéndose considerar las necesidades de
seguridad caso por caso. Es esencial consultar con los expertos
especializados en todos los estadios.
3.7.1. Comunicación del riesgo
La comunicación precisa y acorde de datos emergentes en seguridad es una
parte esencial de la farmacovigilancia. Los pacientes y los
profesionales de seguridad requieren una información segura y bien
comunicada acerca de los riesgos asociados al producto medicinal y la
condición por la cual se utiliza. Debido a la importancia de la
comunicación del riesgo se recomienda que sean consultados expertos en
el área.
3.8. Asegurar la efectividad de las actividades de minimización de
riesgo
La definición de gestión de riesgo requiere evaluación de la efectividad
de las intervenciones que forman parte del proceso. La evaluación de la
efectividad incrementará el entendimiento de qué actividades son las más
apropiadas según el tipo de cuestión de seguridad.
3.8.1. Evaluación de la minimización del riesgo
Se emplearán mediciones directas de minimización de riesgo en caso de
estar disponibles. Se considerarán medidas secundarias cuando esto no
sea posible o para proveer asesoramiento interno, mientras se espera el
resultado de las mediciones directas. Por ej., mediciones basadas en la
provisión de información a profesionales, estudios descriptivos o
encuestas que evalúen si la información es comunicada efectivamente.
3.9. Resumen de las actividades en el PGR
El PGR debe contener un resumen completo de las actividades detalladas
para el producto medicinal. Debe ser realizado en dos partes:
• Resumen de todas las actividades (Farmacovigilancia y minimización de
riesgo) para cada cuestión importante de seguridad. Debe ser una tabla
que enumere cada cuestión de seguridad.
• Resumen de todas las actividades y sus objetivos. Esta sección debe
ser organizada en forma tal que las actividades llevadas a cabo
coincidan con sus objetivos. La razón para esto es que una actividad
propuesta puede tratar más de una cuestión de seguridad. Líneas de
tiempo y objetivos también se incluyen en el resumen.
3.10. Presentación de documentos actualizados
La presentación del documento actualizado debe incluir resultados de la
evaluación periódica de la efectividad de las actividades del PGR. Si
surge información adicional de seguridad del producto ésta se incluirá
en una nueva versión de PGR y deberá considerarse si nuevas actividades
de minimización de riesgo son necesarias. La actualización deberá
presentarse:
• Dentro los 6 meses o el año, según la especialidad medicinal, de la
ejecución del Plan de Farmacovigilancia o de las actividades de
minimización de riesgo o cuando resultados de estudios se encuentren
disponibles.
• En caso que una nueva información recibida impacte en las
especificaciones de seguridad en el Plan de Farmacovigilancia o en las
actividades de minimización de riesgo.
• Cuando lo requiera la Autoridad Regulatoria Nacional.
4. BUENAS PRACTICAS DE FARMACOVIGILANCIA EN VACUNAS
4.1. Introducción
La Farmacovigilancia es la ciencia y las actividades relacionadas con la
detección, evaluación, comprensión y prevención de reacciones adversas y
otros posibles problemas relacionados con los medicamentos.
Recientemente, las incumbencias de la Farmacovigilancia han sido
extendidas, incluyendo: hierbas, medicamentos tradicionales y
complementarios, productos hemoderivados, biológicos y vacunas. Las
vacunas son productos inmunobiológicos o agentes inmunizantes que se
utilizan para la producción de respuestas inmunitarias específicas
protectoras (anticuerpos y/o inmunidad mediada por células). Aunque su
descubrimiento y su introducción comenzaron a fines del siglo XVIII, su
potencial no fue reconocido hasta erradicar la viruela. La prevención de
enfermedades a través de las vacunas ha sido uno de los mayores logros
para la Salud Pública.
Ningún medicamento es cien por ciento seguro y cien por ciento eficaz y
las vacunas no escapan a esta regla; es por esto que se debe realizar un
monitoreo de los eventos supuestamente atribuibles a vacunación e
inmunización (ESAVI) y seguir lineamientos que se desarrollarán en las
Buenas Prácticas de Farmacovigilancia en Vacunas. Estas Buenas Prácticas
están destinadas a evaluar en forma correcta los eventos asociados a
vacunas y vacunación, utilizando criterios uniformes en la evaluación de
los ESAVI y en la generación de señales y alertas. El Sistema Nacional
de Farmacovigilancia ha incluido desde el comienzo (1993) el seguimiento
de los eventos adversos a vacunas dentro de sus responsabilidades,
acorde a las definiciones de la OMS del año 2002.
4.2. Eventos supuestamente atribuibles a vacunación e inmunización (ESAVI)
4.2.1. Concepto de ESAVI
Es un cuadro clínico que tiene lugar después de la administración de una
vacuna, que podría o no estar relacionado con ésta y que causa gran
preocupación en la población.
4.2.2. Notificación de ESAVI
La buena documentación constituye parte fundamental de un sistema de
garantía de calidad y de las Buenas Prácticas de Farmacovigilancia. La
importancia de esto radica en que lo notificado puede generar señales.
Por ello, la calidad de las notificaciones es crítica para una apropiada
evaluación de la relación entre la aplicación de la vacuna y la
aparición del ESAVI. La principal fuente de información en
Farmacovigilancia es la notificación espontánea de eventos supuestamente
atribuibles a vacunaciones o inmunizaciones. Tan importantes como la
notificación espontánea, son los métodos de Farmacovigilancia activa,
que proporcionan datos relevantes y específicos en poblaciones
especiales y vacunas nuevas. Las notificaciones de eventos adversos del
Sistema Nacional de Farmacovigilancia se caracterizan por ser
voluntarias, espontáneas y confidenciales. Son especialmente útiles en
detectar señales de eventos adversos raros, serios o inesperados. Se
efectúan en un formulario de notificación para ESAVI (Ver Formulario 2
Anexo II). Es indispensable que los reportes enviados tengan como
información mínima: la edad del paciente, la fecha de aplicación de la
vacuna, la fecha del ESAVI, vacunas aplicadas en forma concomitante,
marca comercial y número de lote de la vacuna sospechosa.
4.2.3. Clasificación de los ESAVI
1) Eventos no relacionados o coincidentes
Se trata de eventos que ocurren después de la vacunación, pero que no
son causados por las vacunas: es una asociación azarosa, es decir,
existe una relación temporal pero no de causa-efecto (son eventos
independientes).
2) Eventos relacionados
2a) Eventos relacionados con problemas operativos del programa (Error
Programático). Es un evento causado en el ciclo de uso de la vacuna por
un error en su almacenamiento, preparación y manejo o administración.
Los eventos causados por error programático, es decir, error operativo
del programa, son prevenibles por el vacunador. Por ejemplo, aplicar
inyecciones no estériles, errores en la reconstitución, inyecciones en
el lugar equivocado, administración por una vía diferente a la
establecida, transporte o almacenamiento incorrecto de las vacunas,
inobservancia de las contraindicaciones.
2b) Eventos relacionados con la vacuna. La vacuna se aplicó
correctamente pero, debido a sus propiedades o componentes, causó el
evento adverso o lo precipitó. Los eventos relacionados con la vacuna
son habitualmente no serios.
* Reacciones intrínsecas: respuesta del organismo asociada al producto
biológico propiamente dicho.
* Reacciones extrínsecas: frente a una reacción vacunal hay que tener en
cuenta que otros componentes de la formulación podrían causar los
eventos observados (eventos extrínsecos) y que muchas veces las
reacciones varían en intensidad y forma; se las asocia equivocadamente
con el producto biológico de la vacuna, pero son reacciones del
organismo a los coadyuvantes de la formulación (por ejemplo agentes de
reconstitución, agentes preservantes, estabilizantes, adyuvantes,
antibióticos, etc.)
* Factores relacionados con el paciente: evento causado por
susceptibilidad genética, ansiedad o dolor por la inyección en sí misma
y no por la vacuna.
* Desvío de calidad: es el distanciamiento de los parámetros aptos para
la aprobación de la vacuna, por ejemplo, el aumento de la concentración
viral.
3) La investigación no es concluyente
Cuando no es posible determinar la relación de causalidad.
4.3. Responsabilidades ANMAT - Farmacovigilancia
- Investigar, procesar, codificar, clasificar, digitalizar (base de
datos) y analizar el riesgo y la relevancia de los ESAVI.
- Proponer acciones sanitarias o regulatorias.
- Enviar los datos al Centro Colaborativo de la Organización Mundial de
la Salud (UMC) a través de su base de datos Vigiflow.
El Departamento de Farmacovigilancia recibe las notificaciones de
eventos supuestamente causados por:
a) Vacunas que figuran en el Calendario Nacional de Vacunación: se
comparte la investigación con el Programa de Enfermedades
Inmunoprevenibles del Ministerio de Salud de Nación.
b) Vacunas fuera de calendario: la investigación de los casos de ESAVI
se realiza desde el Departamento de Farmacovigilancia de ANMAT con
colaboración del Instituto Nacional de Medicamentos (INAME) y del
laboratorio productor.
4.4. Investigación de los eventos supuestamente atribuibles a la
vacunación e inmunización (ESAVI)
Todo evento adverso que los pacientes o los profesionales de la salud
consideren relacionado con una vacuna debe investigarse. Si el período y
los síntomas indican la posibilidad de que ese evento tenga una relación
con la vacuna, se iniciará de inmediato una investigación. La finalidad
de la investigación es confirmar o descartar el evento notificado,
determinar si existen otras causas posibles, verificar si se trata de un
hecho aislado o en un grupo de personas e informar a las partes
involucradas.
4.4.1. Aspectos clave de los ESAVI
• No existe una vacuna ideal que proteja a todos los vacunados y que sea
absolutamente segura.
• Las vacunas eficaces (es decir, que inducen inmunidad protectora)
pueden producir algunos efectos secundarios no deseables que son, por lo
general, no serios y desaparecen rápidamente.
• No es posible predecir en todos los casos quienes pueden sufrir
reacciones serias o no serias a una vacuna.
• El tamaño de los lotes de vacunas puede oscilar desde varios cientos
de miles a varios millones de dosis y algunos lotes de vacunas se
distribuyen durante períodos mucho más largos que otros. Naturalmente,
un lote de mayor tamaño o uno que se distribuye durante un período más
largo estará asociado, simplemente por efecto del azar, con un número
mayor de incidentes adversos. Además, dado que las tasas de mortalidad
infantil son máximas durante el primer año de vida, se asocia un mayor
número de fallecimientos producidos de forma coincidente con las vacunas
administradas a lactantes que con las vacunas proporcionadas en momentos
posteriores de la infancia.
4.5. Responsabilidades del Titular de Registro y Autorización de
Comercialización (TARC)
• Realizará la vigilancia post-comercialización de las vacunas que
produce.
• Mantendrá informado al Departamento de Farmacovigilancia de la ANMAT
de cualquier evento adverso que sea notificado localmente.
• Procesará los datos obtenidos y los difundirá en un informe de
actualización de seguridad semejante al que se presenta con
medicamentos.
• Mantendrá una comunicación permanente con el Departamento de
Farmacovigilancia de la ANMAT.
• Enviará al Sistema Nacional de Farmacovigilancia de la ANMAT la
información sobre la vigilancia de eventos adversos según la
periodicidad establecida, serios en 72 hs. desde su conocimiento y los
no serios bimestralmente.
• Participar de la investigación de los eventos adversos serios cuando
se los convoque o solicite información.
• Es recomendable que el responsable de los eventos adversos de vacunas
sea un personal especializado, por ej., un médico infectólogo. |